中科院科学家首次发现“返老还童”密码 广泛应用后具有重要意义

中科院科学家首次发现“返老还童”密码

裴端卿课题组科研团队合影。本版图片/受访者供图

研究者正向细胞中加入“魔法药水”。所谓“魔法药水”，正是通过药物来精准调节细胞染色质“密码串”上的状态。

寻找实现“返老还童”的途径，几乎贯穿整个人类历史。当代生物学研究者的实验室里，这一梦想或将成为现实。

中国科学院广州生物医药与健康研究院(下称中科院广州生物院)研究院裴端卿及其团队，经过5年时间，研究通过化学方式，诱导细胞回到年轻状态的方法。实验中，通过制备“魔法药水”，给实验细胞“洗澡”，改变其化学结构，就能控制细胞命运转变方向。

生物学界认为，裴端卿的研究虽仍在实验阶段，但具有重要的现实意义。目前，相关研究成果论文已经在国际细胞学核心期刊发表。

技术手段逆回至干细胞状态

在中科院广州生物院的研究团队看来，要寻找实现“返老还童”，首先需要明确人类衰老的原因，以及内在原理。

根据裴端卿的说法，人体所有的细胞，都是由干细胞发育而来。目前的研究认为，人体的生理性衰老，是由包括干细胞衰退、DNA退化、衰老基因活跃等综合影响的结果。

由于干细胞具有无限增殖和多向分化能力，充满生机和可塑性，在裴端卿团队看来，干细胞无异于“初生的婴儿”。在此基础上，如果能够将各种细胞，通过技术手段逆转回到类似于干细胞的状态，变成“诱导多能干细胞(iPS cell)”，则可实现生理上的“返老还童”。

裴端卿介绍，除此之外，诱导多能干细胞，可以用于再生新的组织和器官，为疾病治疗和再生医学提供“种子”细胞来源。

实际上，在此之前，国际生物学界曾在这条道路上进行探索。2012年诺贝尔生理医学奖得主，日本生物学家山中伸弥，曾于2006年带领研究团队，发现诱导小鼠细胞“变身”为胚胎干细胞的方法。

中科院广州生物院介绍，山中伸弥的方法，是通过病毒载体将4个基因导入小鼠的成体细胞，进而使之转变为胚胎干细胞。此方法得到的干细胞，可以避免免疫排斥问题，用以制备自体来源的各种组织和器官，被业界称为“山中伸弥方法”，导入的4个基因，则被称为“山中伸弥因子”。

不过，“山中伸弥方法”利用病毒载体进行基因运送，具有潜在致癌隐患，临床应用或有风险。此后，学界利用化学小分子替代“山中伸弥因子”，但依然存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。

通过“魔法药水”给细胞“洗澡”

面对“山中伸弥方法”的不足，在前人研究基础上，2013年起，中科院广州生物院裴端卿团队，开始尝试新的解决方法。

裴端卿介绍，成体细胞之所以无法回到干细胞状态，是因为被转录因子锁住，如果没有密码，则无法前行。例如，开放染色质位点周围有AP-1及ETS等转录因子守住;在胚胎干细胞中，则有OCT,SOX和KLF 等转录因子守住。

“实际上，细胞的‘返老还童’，就是开放到关闭，关闭再到开放的更替过程。”裴端卿说，通过进一步对单个小分子药物“解锁”密码的机制进行研究，团队成员发现，关键小分子Brdu，可以直接作用于DNA结构本身，进而调节染色质密码状态。

“Brdu是一个简单的核苷类似物，可以推动细胞命运的逆转，为开发更加高效、简单地用于细胞‘返老还童’的小分子提供突破口。”裴端卿说。

这不是裴端卿及其团队第一次发现这样的“关键小分子”。早在2009年，裴端卿实验室证实维生素C可提高细胞命运逆转效率，从原来的万分之一提高到10%，从而抵抗衰老。这一实验成果被选为封面文章，刊登在《Cell stem cell》杂志，这是来自中国的相关科研成果第一次获此殊荣。此外，裴端卿团队有关尿液转化效率的研究成果，也被Nature官网作为头条新闻，被广泛传播。

5年的研究，裴端卿团队通过化学方法制备干细胞，为优化制备途径提出新的视角和解决方案。裴端卿说，这种化学方法，可以理解为制备一套“魔法药水”，为细胞“洗澡”。经过这一过程后，多种体细胞类型便能变成干细胞。

解锁细胞命运“密码”

裴端卿的制备方法，被称为“化合物诱导干细胞多能性”，英文简称CIP。这一方案，需要用两种不同的“药水”依次给细胞“洗澡”，相比较前人采用的方案，更加简单、高效，所需的初始细胞量更加少。更重要的是，这一方法可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。

“魔法药水”如何让成体细胞回到胚胎发育早期的干细胞状态?裴端卿介绍，在个体中，所有的细胞都拥有同样的染色质，之所以会形成形态各异、功能不同的各种细胞，是因为细胞在发生可识别的形态变化之前，就因受到约束，而向特定方向分化。这种约束，决定细胞未来的发育结果。

裴端卿团队研究发现，这种约束细胞形态变化的“指令”，来自于细胞核内部的染色质状态。细胞染色质的开放与关闭，构成决定细胞命运的状态，“这种情况，就犹如计算机二进制的‘密码串’，进而将细胞‘锁’在特定状态。”

所谓“魔法药水”，正是通过药物来精准调节细胞染色质“密码串”上的状态。在过程上，首先采用一组药物将体细胞命运状态“解锁”，进而采用另一组药物，将细胞命运驱动到多能干细胞状态，进而实现细胞的“返老还童”。

“由于没有引入外源基因，这一方法操作简便、诱导过程条件均匀、所有成分明确、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备方法”，裴端卿说，新的制备方法，将具有广阔的市场应用前景。与此同时，还将为开辟药物诱导细胞命运转变提供新方向，“推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国的医疗与卫生事业”。

■ 声音

专家：广泛应用后具有重要意义

多名生物学专家指出，尽管裴端卿团队的研究，目前仍在实验室阶段，距离实际应用尚有距离，但仍然具有重要意义。

中科院上海药物研究所研究员、国家新药筛选中心副主任谢欣针对裴端卿的方法评论说，这一研究方法，与常规的诱导方法有显著区别，即药物小分子直接整合入DNA，重塑染色质结构，从而改变基因表达，“这是一个全新的机制”。除此之外，裴端卿的极大提高诱导的效率，使化学诱导有望成为诱导多能干细胞的常规方法。

谢欣说，“魔法药水”的研究机制，可以指导后续研究者有目标地设计化合物小分子，来改变染色质结构，从而更加优化诱导体系，广泛应用后，将“使我国在这一领域处于世界领先的地位”。

新京报记者从中科院广州生物院获悉，目前，相关成果已经于2018年4月6日零时，在线发表在国际干细胞权威杂志Cell Stem Cell(细胞·干细胞)上。(记者 王煜)